💉 Audit Guide حرفه‌ای

ISO 9001:2015 – Vaccine Manufacturing

CB‑Style | Accreditation‑Defensible | Witness‑Ready

1️⃣ فلسفه ممیزی ISO 9001 در صنعت واکسن

اصل کلیدی (برای ممیز):

در صنعت واکسن:

ISO 9001 = اطمینان از کنترل پایدار سیستم تولید

نه تضمین ایمنی، اثربخشی یا ایمونوژنیسیته واکسن

🚫 خط قرمز Witness:

  • ❌ ارزیابی ایمنی یا کارآیی واکسن
  • ❌ قضاوت علمی درباره فرمولاسیون
  • ❌ ممیزی GMP، WHO PQ، NRA

✅ تمرکز ممیز:

  • ثبات فرآیند
  • کنترل تغییرات
  • مدیریت ریسک کیفیت
  • اثربخشی سیستم

📌 جمله مرجع CB:

«این ممیزی به بررسی اثربخشی سیستم مدیریت کیفیت مطابق ISO 9001 می‌پردازد، نه انطباق دارویی یا زیستی محصول.»

2️⃣ تفکیک حیاتی ISO 9001 از GMP/WHO (نقطه حساس اکردیتیشن)

موضوع ISO 9001 GMP / WHO
Seed / Cell Bank کنترل فرآیندی الزامات زیستی
Potency پایش سیستم آزمون تخصصی
Sterility مدیریت ریسک الزام قانونی
Batch Release فرآیند تصمیم‌گیری مسئول فنی

✅ ممیز 9001 فقط می‌پرسد:

«آیا فرآیند به‌طور پایدار و قابل کنترل مدیریت می‌شود؟»

3️⃣ دامنه نمونه (Scope) – قابل دفاع

تولید، پرکنی، بسته‌بندی، انبارش و توزیع واکسن‌های انسانی/دامی

Design & Development: ❌ Excluded (در صورت وجود، مستند)

📌 نکته Witness:

اگر Design حذف شده، شواهد حذف (Justification) الزامی است.

4️⃣ نقشه فرآیندی مرجع ممیزی واکسن (Audit Walk)

ممیز باید فیزیکی و منطقی این مسیر را طی کند:

  1. تأمین مواد بیولوژیک / جانبی
  2. دریافت، قرنطینه و انبار مواد
  3. Seed / Cell Preparation
  4. Fermentation / Culture
  5. Harvest
  6. Inactivation / Purification
  7. Formulation
  8. Aseptic Filling
  9. Packaging
  10. Cold Storage
  11. Distribution
  12. Complaints / Pharmacovigilance Interface

✅ هر ایستگاه = شواهد ISO 9001 (نه زیستی)

5️⃣ تمرکز بندبه‌بند ISO 9001 (Vaccine‑Focused)

🔹 Clause 4 – Context of the Organization

ممیز بررسی می‌کند:

  • آیا ریسک‌های بیولوژیک به‌عنوان Issue خارجی شناسایی شده‌اند؟
  • آیا وابستگی کیفیت به Cold Chain تحلیل شده؟

📌 NCR رایج:

شناسایی ریسک انجام شده ولی به اهداف کیفیت یا کنترل‌های عملیاتی متصل نشده است.

🔹 Clause 5 – Leadership

تمرکز:

  • نقش مدیریت در تصمیمات کیفیت
  • استقلال سیستمی واحد کیفیت

🚨 Major محتمل:

تصمیمات کیفیت صرفاً عملیاتی و بدون نظارت مدیریت ارشد

🔹 Clause 6 – Planning

اهداف کیفیت باید:

  • قابل اندازه‌گیری
  • مرتبط با پایداری Batchها

✅ مثال مناسب:

  • کاهش Deviationهای Cold Chain
  • کاهش Batch Rejection مرتبط با فرآیند

❌ «افزایش ایمنی واکسن» → NCR قطعی

🔹 Clause 7 – Support

تمرکز:

  • شایستگی اپراتورهای Critical (Aseptic Filling)
  • مدیریت دانش سازمانی
  • کالیبراسیون تجهیزات مؤثر بر کیفیت:
    • دما
    • زمان
    • حجم

📌 اصل CB:

کالیبراسیون فقط وقتی NCR است که اثر بالقوه بر کیفیت داشته باشد.

🔹 Clause 8 – Operation (هسته ممیزی واکسن)

نقاط طلایی:

  • Change Control (فرمولاسیون، دما، زمان)
  • مدیریت Batch Records
  • کنترل تأمین‌کنندگان مواد بیولوژیک
  • Outsourced Testing (در صورت وجود)

🚨 Major بسیار رایج:

تغییر در پارامترهای بحرانی بدون ارزیابی اثر بر کیفیت

🔹 Clause 9 – Performance Evaluation

ممیز بررسی می‌کند:

  • روند Deviations
  • شکایات و بازخورد بازار
  • تحلیل Batch Failure

❌ داده بدون تحلیل → Major

🔹 Clause 10 – Improvement

تمرکز:

  • اثربخشی CAPA
  • پیشگیری از تکرار انحرافات

🚨 RCA صوری یا تکراری → Major Witness‑Safe

6️⃣ منطق Major / Minor در واکسن

وضعیت طبقه
Change Control ناکارآمد Major
تکرار Batch Deviation Major
نقص جزئی آموزش Minor
نقص مستندات بدون اثر Minor

📌 اصل آموزشی:

Major = شکست سیستم، نه ریسک زیستی

7️⃣ الگوی NCR (Vaccine – CB Style)

ساختار:

  1. Clause
  2. Objective Evidence
  3. Requirement
  4. Gap
  5. Quality Risk

نمونه NCR قابل دفاع:

شواهد نشان می‌دهد تغییر در شرایط نگهداری مواد میانی بدون ارزیابی اثر بر کیفیت و بدون به‌روزرسانی ریسک انجام شده است که می‌تواند اثربخشی کنترل فرآیند تولید را کاهش دهد.

✅ ISO 9001

✅ بدون ورود به GMP

✅ Witness‑Ready

8️⃣ Closing Meeting – زبان حرفه‌ای CB

📌 جمله مرجع:

«عدم انطباق‌های شناسایی‌شده نشان‌دهنده ضعف در کنترل سیستمی فرآیندهای تولید واکسن است.»

🚫 ممنوع:

  • توصیه فنی
  • قضاوت زیستی
  • مقایسه با WHO/GMP

9️⃣ ریسک‌های Witness Audit در واکسن

ریسک کنترل
خلط 9001 و GMP آموزش ممیز
NCR زیستی Language Control
نظر تخصصی Evidence‑Based
توصیه فنی ممنوع

💉 Case Study حرفه‌ای

Mock & Witness Audit – Vaccine Manufacturing

ISO 9001:2015 | CB‑Style | Accreditation‑Defensible

1️⃣ معرفی سازمان (Audit Scenario)

نام فرضی: شرکت واکسن‌سازی زیست‌پارس

حوزه فعالیت: تولید واکسن انسانی

محل: ایران

تعداد کارکنان: 310 نفر

خطوط تولید:

  • خط واکسن غیرفعال (Inactivated)
  • خط واکسن نوترکیب

دامنه سیستم مدیریت کیفیت:

تولید، پرکنی، بسته‌بندی، نگهداری سرد و توزیع واکسن‌های انسانی

Design & Development:

❌ خارج از دامنه (مستند و توجیه‌شده)

📌 نکته Witness:

در Opening Meeting تأکید می‌شود که ممیزی صرفاً ISO 9001 است و WHO/GMP/NRA خارج از Scope می‌باشند.

2️⃣ Context & Risk Profile (Clause 4)

Issues داخلی:

  • حساسیت بالا به تغییرات دما
  • وابستگی کیفیت به پایداری فرآیند Fermentation
  • افزایش Deviations در Cold Storage

Issues خارجی:

  • الزامات نهادهای نظارتی
  • محدودیت تأمین مواد بیولوژیک
  • ناپایداری زنجیره سرد در توزیع

ریسک‌های کیفیت شناسایی‌شده:

  • Batch Failure
  • افت یکنواختی کیفیت Batchها
  • افزایش شکایات بازار به‌دلیل افت پایداری

📌 تمرین ممیزی:

آیا این ریسک‌ها به اهداف کیفیت و کنترل‌های عملیاتی متصل شده‌اند؟

3️⃣ نقشه فرآیندی مرجع (Audit Walk – Vaccine)

ممیزان باید این مسیر را دنبال کنند:

  1. تأمین‌کنندگان مواد بیولوژیک
  2. دریافت، قرنطینه و انبار مواد
  3. Seed / Cell Preparation
  4. Fermentation / Culture
  5. Harvest
  6. Inactivation / Purification
  7. Formulation
  8. Aseptic Filling
  9. Packaging
  10. Cold Storage
  11. Distribution
  12. Complaints & Market Feedback

✅ هر ایستگاه = استخراج شواهد سیستمی ISO 9001

4️⃣ شواهد در اختیار تیم ممیزی (Evidence Pack)

برای Mock/Witness Audit:

  • 6 ماه سوابق Change Control
  • 10 Batch Record منتخب
  • گزارش Deviations و OOS
  • لاگ‌های دمای Cold Storage
  • سوابق آموزش اپراتورهای Critical
  • برنامه و سوابق کالیبراسیون تجهیزات دما
  • گزارش بازنگری مدیریت
  • لیست شکایات بازار (2 دوره)

5️⃣ عدم انطباق‌های طراحی‌شده (Training NCRs)

🔴 NCR‑1 | Clause 8.5.6 – Control of Changes (Major)

شواهد عینی:

  • تغییر در پارامتر زمان Fermentation
  • عدم انجام ارزیابی اثر تغییر بر کیفیت
  • افزایش Batch Deviation پس از تغییر

ریسک کیفیت:

  • کاهش ثبات و قابلیت تکرارپذیری فرآیند

✅ Major کاملاً Witness‑Safe

🔴 NCR‑2 | Clause 9.1 – Performance Evaluation (Major)

شواهد:

  • 14 مورد Deviation مرتبط با Cold Chain
  • ثبت داده‌ها انجام شده، اما تحلیل روند و اقدام اصلاحی سیستماتیک وجود ندارد

تحلیل CB:

  • ناتوانی سیستم در پایش اثربخشی کنترل‌ها

🟡 NCR‑3 | Clause 7.2 – Competence (Minor)

شواهد:

  • اپراتور جدید در بخش Aseptic Filling
  • آموزش ثبت شده، ولی ارزیابی اثربخشی آموزش موجود نیست

ریسک محدود – بدون شواهد اثر مستقیم بر Batch

🟡 NCR‑4 | Clause 7.1.5 – Monitoring & Measuring Resources (Minor)

شواهد:

  • تأخیر 2 ماهه در کالیبراسیون دیتالاگر دما
  • عدم مشاهده اثر بر Batchهای آزادشده

6️⃣ تمرین Classification (آموزشی)

| NCR Major | شکست سیستم منطق CB |

|—-|—–|——–|

| NCR‑1 | Major | شکست سیستم Change Control |

| NCR‑2 | Major | عدم تحلیل اثربخشی |

| NCR‑3 | Minor | ریسک محدود |

| NCR‑4 | Minor | بدون شواهد اثر بر کیفیت |

📌 اصل کلیدی آموزش:

Major = Failure سیستمی، نه ریسک زیستی

7️⃣ تمرین Closing Meeting (Role Play)

انتظار از ممیز:

  • تمرکز بر ریسک کیفیت
  • عدم ارائه توصیه فنی
  • عدم مقایسه با GMP یا WHO

📌 جمله مرجع:

«عدم انطباق‌های شناسایی‌شده نشان‌دهنده ضعف در کنترل تغییرات و پایش اثربخشی فرآیندهای تولید واکسن در سیستم مدیریت کیفیت است.»

8️⃣ تمرین Witness Audit (Senior Auditor)

سؤالات محتمل Witness:

  • چرا NCR‑1 Major است؟
  • چرا این عدم انطباق GMP نیست؟
  • شواهد شکست سیستم چیست؟

✅ پاسخ مرجع:

تغییر در پارامترهای بحرانی فرآیند بدون ارزیابی اثر بر کیفیت، نشان‌دهنده عدم اثربخشی کنترل‌های عملیاتی سیستم مدیریت کیفیت مطابق ISO 9001 است.

9️⃣ خروجی آموزشی مورد انتظار

پس از این Case Study، ممیز باید قادر باشد:

✅ Scope را کنترل کند

✅ ISO 9001 را از GMP/WHO تفکیک کند

✅ NCR قابل دفاع بنویسد

✅ Major / Minor را منطقی طبقه‌بندی کند

✅ در Witness Audit پاسخ حرفه‌ای ارائه دهد

Trainer Guide رسمی

ISO 9001:2015 – Vaccine Manufacturing

Logic • Witness Answers • Trainer Notes

(For CB Internal Auditor Qualification)

🎯 هدف این Trainer Guide

این سند به Trainer کمک می‌کند تا ممیز را به سطحی برساند که بتواند:

✅ ISO 9001 را از GMP/WHO تفکیک کند

✅ NCR قابل دفاع بنویسد

✅ Major / Minor را منطقی طبقه‌بندی کند

✅ در Witness Audit پاسخ حرفه‌ای بدهد

✅ از «نظر تخصصی» اجتناب کند

🔴 این Guide برای ممیزی واقعی است، نه کلاس تئوری

1️⃣ ساختار پیشنهادی جلسه آموزشی (Trainer Agenda)

مرحله محتوا هدف
Opening تعریف Scope و Red Lines کنترل ذهن ممیز
Audit Walk مسیر واقعی کارخانه Evidence Thinking
NCR Logic چرا Major؟ چرا Minor؟ CB Reasoning
Witness Q&A پاسخ‌های آماده Accreditation Defense
Closing زبان Closing Meeting Professional Presence

2️⃣ Mental Model ممیز واکسن (Trainer Key Message)

📌 جمله طلایی آموزش (Trainer باید تکرار کند):

در واکسن، ISO 9001 یعنی «کنترل پایدار فرآیند»، نه ایمنی واکسن

Red Lines:

  • ❌ قضاوت علمی
  • ❌ مقایسه با GMP / WHO
  • ❌ توصیه فنی

✅ فقط:

  • شواهد
  • ریسک کیفیت
  • اثربخشی سیستم

3️⃣ Logic Training – چرا این NCR «Major» است؟

🎯 NCR‑1 (Change Control – Major)

Trainer سؤال می‌پرسد:

چرا این عدم انطباق Major است؟

✅ پاسخ مورد انتظار ممیز:

زیرا تغییر در پارامتر بحرانی فرآیند بدون ارزیابی اثر بر کیفیت، نشان‌دهنده شکست سیستم کنترل تغییرات است.

❌ پاسخ‌های مردود:

  • «چون خطرناک است»
  • «چون GMP این را نمی‌پذیرد»
  • «چون WHO گفته»

📌 Trainer Note:

Major همیشه = System Failure

نه Biological Risk

4️⃣ Logic Training – NCR‑2 (Performance Evaluation)

سؤال Trainer:

چرا ثبت داده کافی نیست؟

پاسخ حرفه‌ای:

ISO 9001 نیازمند تحلیل داده برای ارزیابی اثربخشی کنترل‌هاست. ثبت بدون تحلیل، پایش سیستم محسوب نمی‌شود.

📌 جمله Witness‑Safe:

«سیستم قادر به تشخیص و اصلاح ضعف‌های تکرارشونده نبوده است.»

5️⃣ Minor vs Major – تمرین طبقه‌بندی

NCR‑3 (Competence – Minor)

Trainer تأکید می‌کند:

  • آموزش انجام شده ✅
  • اثر مستقیم بر Batch دیده نشده ✅

📌 نتیجه:

Minor – نقص محدود در شواهد اثربخشی

NCR‑4 (Calibration – Minor)

Logic:

  • تأخیر وجود دارد
  • اما اثر بر کیفیت اثبات نشده

📌 جمله آموزشی:

«هر نقصی Major نیست؛ Major یعنی ریسک سیستمی.»

6️⃣ Witness Audit – سؤالات کلاسیک و پاسخ‌های آماده

❓ Witness:

چرا این NCR مربوط به ISO 9001 است، نه GMP؟

✅ پاسخ مرجع:

ما اثربخشی سیستم مدیریت کیفیت در کنترل تغییرات را بررسی کرده‌ایم، نه انطباق فنی یا زیستی فرآیند تولید.

❓ Witness:

چرا این تغییر را Critical تلقی کردید؟

✅ پاسخ:

به دلیل اثر بالقوه آن بر یکنواختی و تکرارپذیری کیفیت محصول، مطابق تعریف کیفیت در ISO 9001.

❓ Witness:

آیا این تغییر واقعاً باعث افت کیفیت شده؟

✅ پاسخ حرفه‌ای:

ISO 9001 به کنترل ریسک و پیشگیری تمرکز دارد؛ شواهد نشان می‌دهد سیستم نتوانسته اثر تغییر را به‌موقع ارزیابی کند.

7️⃣ Language Control – جملات مجاز و ممنوع

✅ مجاز:

  • «کنترل فرآیند»
  • «اثربخشی سیستم»
  • «ریسک کیفیت»
  • «پایش عملکرد»

❌ ممنوع:

  • «ایمنی واکسن»
  • «کارآیی بیولوژیک»
  • «عدم انطباق GMP»
  • «باید این کار را انجام دهند»

📌 Trainer باید زبان ممیز را اصلاح فعال کند.

8️⃣ Closing Meeting – Trainer Script

Trainer از ممیز می‌خواهد دقیقاً این مدل را اجرا کند:

«عدم انطباق‌های شناسایی‌شده نشان‌دهنده ضعف در کنترل تغییرات و پایش اثربخشی فرآیندهای تولید واکسن در سیستم مدیریت کیفیت مطابق ISO 9001:2015 است.»

🚫 بدون:

  • راهکار
  • توصیه
  • مقایسه

9️⃣ Trainer Checklist (کنترل کیفیت آموزش)

Trainer فقط وقتی ممیز را تأیید می‌کند که:

✅ Scope را کنترل کند

✅ ISO 9001 را از GMP تفکیک کند

✅ Major را منطقی دفاع کند

✅ به Witness بدون استرس پاسخ دهد

✅ از نظر تخصصی اجتناب کند